上賽季歐冠決賽入圍者皇家馬德里和利物浦在本賽季16強中並肩作戰。
紅軍在小組賽中落後於那不勒斯獲得亞軍，並將於二月在安菲爾德迎戰歐洲和西甲衛冕冠軍。
5 月，皇馬在巴黎舉行的 2022 年決賽中以 1-0 擊敗紅軍，這場比賽因組織混亂而導致開球被推遲。
英超冠軍和 2021 年歐冠決賽入圍者曼城在 16 強賽中將對陣德國球隊 RB 萊比錫（上賽季德甲聯賽第四名）。
托特納姆熱刺在客場對陣馬賽的比賽中憑藉霍伊別爾最後時刻的絕殺鎖定小組頭名，首回合比賽將在圣西羅迎戰意大利冠軍AC米蘭。
2012 年和 2021 年該賽事的冠軍切爾西將在 16 強中對陣德甲亞軍多特蒙德。
首回合比賽將於2月14日、15日、21日及22日舉行，次回合比賽將於3月7日、8日、14日及15日舉行。
完整繪製：
萊比錫紅牛 vs 曼城
布魯日 vs 本菲卡
利物浦 vs 皇家馬德里
AC米蘭 vs 托特納姆熱刺
法蘭克福 vs 那不勒斯
多特蒙德 vs 切爾西
國際米蘭 vs 波爾圖
巴黎聖日耳曼 vs 拜仁慕尼黑
