歐冠衛冕冠軍切爾西在小組賽中與尤文圖斯同組，而曼城將在A組對陣梅西的巴黎聖日耳曼。
利物浦小組中最嚴峻的考驗將是迭戈·西蒙尼的馬德里競技，而曼聯則被抽籤在歐羅巴聯賽決賽重賽中迎戰比利亞雷亞爾。
上賽季的冠軍切爾西被分在H組。
英超冠軍曼城被分在了看似競爭特別激烈的 A 組，另外還有 2020 年半決賽球隊萊比錫和布魯日。
利物浦的 B 組由波爾圖和 AC 米蘭組成，他們是九次冠軍得主，曼聯的對手還包括亞特蘭大和年輕男孩隊。
其他引人注目的配對包括國際米蘭在D組對陣皇家馬德里，拜仁慕尼黑在E組對陣巴塞隆納。
D組由頓內茨克礦工和Sheriff組成，E組為本菲卡和基輔迪納摩。
C組包括里斯本競技、多特蒙德、阿賈克斯和貝西克塔斯，G組包括裡爾、塞維利亞、薩爾斯堡和沃爾夫斯堡。
同樣在抽籤中，切爾西主教練托馬斯·圖切爾和中場球員若日尼奧分別被評為2020-21賽季歐洲冠軍聯賽男子主教練和球員。曼城的魯本·迪亞斯獲得了最佳後衛獎。
